在永远为白雪覆盖的科罗拉多小镇，生活着一群想法独特、行事怪异的小孩。经常充当四人组领导者的斯坦（特瑞·帕克 Trey Parker 配音）对流行元素永远抱怀疑态度，而面对喜欢的女孩又会忍不住呕吐；戴着绿色帽子的犹太小孩凯尔（麦特·斯通 Matt Stone 配音）因种族的关系经常和抱有歧视且贪婪自大的超级毒舌小胖子艾瑞克（Trey Parker 配音）发生冲突；永远裹得严严实实说话含混不清的肯尼（Matt Stone 配音），很悲惨地每集都死于意外，而下一集又若无其事地复活。四个小家伙以及镇上各种思想扭曲的人物、时不时乱入的名人。组成了妙语连珠、恶搞不断的南方公园大世界

由于维多利亚校长被解雇，南方公园小学迎来了一名PC校长。这位新校长的到来，让整个学校的风气也不得不跟着PC（政治正确）起来。胖子Cartman（崔·帕克 Trey Parker 配音）因为讲脏话被罚停课四天；一向正直感爆棚的Kyle（马特·斯通 Matt Stone 配音）也因为所谓的“仇恨言论”被惩罚。PC风气很快蔓延到整个南方公园小镇，人人都开始注意起自己言论，小心翼翼不敢越雷池半步，不然就会触怒PC兄弟。 Stan和Kyle等人怂恿Cartman铲除新校长，一向无敌的胖子却被PC校长整得很惨；与此同时Stan的老爸想教训教训PC兄弟会，却糊里糊涂地加入了PC。这股PC之风，会给南方公园带来什么样的改变？

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故事主轴以马雅人的2012/12/21末日预言贯穿。末日不如预言发生，但是贪婪的人类对自然和社会的无度需索，予取予求，终于有一天新能源厂事故，造就人类自食恶果，文明毁灭。以小男孩找到一把吉他作故事的...